Byrum blev grundlagt af munke fra Vitskøl Kloster, der ejede store dele af Læsø. Munkene slog sig ned i det sydøstlige hjørne af øen, hvor de i første halvdel af 1200-tallet byggede en kirke ved det nuværende Byrum. Sydøst for byen blev der anlagt saltsyderier. Øst for kirken opstod der en landsby, som i 1682 bestod af otte gårde og 25 huse. Der var tale om spredtliggende gårde og en samling huse (»Bakkens Huse«), som i 1800-tallets slutning og 1900-tallet dannede grundlag for en bykerne på især nordre side af hovedgaden. Ved kirken lå en åben plads, hvor der fast et par gange om året blev afholdt markeder. Da kirken lå i Byrum, blev byen et naturligt hjemsted for øens offentlige institutioner (dommer, tolder, læge, præst og kommune). Endvidere voksede der fra slutningen af 1800-tallet servicefag, handel og industri frem.
Den stigende turisme på Læsø fik også betydning for bylivet og skabte nye erhverv og indtægtsmuligheder. Efter Kommunalreformen i 1970 fortsatte Byrum med at være administrationscentrum, og byens befolkningstal voksede indtil 1990 for derefter at falde.
