I Esrum nord for Esrum Sø lå i middelalderen et af Nordens mest betydningsfulde klostre. Det begyndte sandsynligvis i 1140’erne som et benediktinerkloster stiftet af ærkebiskop Eskil, som imidlertid lod det omdanne til et cistercienserkloster 1151‑53. Som altid hos denne klosterorden var kirken indviet til Vor Frue. Esrum fik en ledende position blandt Nordens cistercienserklostre og blev selv moderkloster til 11 andre klostre, heriblandt Sorø Kloster. Også uden for ordenen blev det regnet blandt Danmarks åndelige centre, og abbeden blev ofte valgt til at varetage både gejstlige og verdslige opgaver af betydning for riget. Klosteret fik tilmed en rolle i dansk korstogspolitik i 1170’erne, da to af Esrums datterklostre blev anlagt som missionsklostre syd for Østersøen.
Gennem en vedvarende gavestrøm opbyggede Esrum Kloster et betydeligt jordegods, der i 1497 talte mere end 300 gårde svarende til ca. en tredjedel af alt jordegods i Nordsjælland. Det gjorde klosteret til den betydeligste godsejer i Nordsjælland. Godset kom dels som begunstigelser fra bisper og konger, senere i stigende grad også fra adelige som betaling for sjælemesser, alterstiftelser og begravelser, dels fra pengeudlån. I klosterets første århundrede medførte godsgaverne adskillige nedlæggelser af landsbyer til fordel for store ladegårde (grangier), som blev drevet af lægbrødre, men i senmiddelalderen vendte man tilbage til traditionel fæstegårdsdrift.
Ved Esrum afholdtes der i middelalderen desuden et årligt klostermarked.
Esrum fortsatte efter Reformationen som kongeligt ejet kloster, hvor abbeden reelt fungerede som kongens lensmand. I en periode var det tillige tiltænkt en rolle som uddannelsessted for luthersk-evangeliske præster. Da næsten alt jordegodset var bortsolgt, blev klosteret endeligt lukket i 1559. Herefter blev hovedparten af klosteret, inklusive kirken, brudt ned, og stenene genanvendt andetsteds. De tilbageblevne længer har i eftertiden bl.a. fungeret som kongeligt jagtslot, stutteri og dragonkaserne.