Frederikssunds ældre historie er tæt knyttet til funktionerne som færgested, kendt fra 1516, og ind- og udskibningshavn. Behovet for tilførsel af byggematerialer til Frederiksborg Slot efter 1560 medførte en forøget aktivitet på færgestedet, hvorfra der i 1600-tallet også foregik en ret stor korneksport til Holland. Det første beboelseshus blev opført i ca. 1650. Samme år optrådte navnet Frederikssund for første gang. I 1665 blev den statsejede skibsbro overdraget til Slangerup, hvis bystyre fik ret til at opkræve en afgift (accise) af ind- og udførte varer. Dette blev indledningen til en fælles administration af de to byer, som varede, indtil Frederikssund overtog Slangerups købstadsprivilegium i 1809. Frederikssund havde i 1801 endnu kun 262 indbyggere, men var i modsætning til Slangerup i økonomisk fremgang i slutningen af 1700-tallet. Det skyldes bl.a., at Frederikssund havde skabt sig et stort handelsopland i Hornsherred.
I forbindelse med at Frederikssund overtog købstadsrettighederne, fik byen mulighed for at udvide sit meget beskedne areal, idet det blev fastslået, at de jorder uden for bygrænsen, der var ejet af eller senere ville blive opkøbt af en borger i Frederikssund, herefter skulle betragtes som købstadsjord. Denne bestemmelse berørte i høj grad landsbyen Ude Sundby, der lå klos op ad Frederikssund.
I 1868 blev de af landsbyens gårde og huse, som ikke allerede var blevet en del af Frederikssund, indlemmet i købstaden. Frederikssunds befolkningstal voksede derfor fra 763 i 1860 til 1.306 i 1870. Også i de følgende årtier, især i 1880’erne og 1890’erne, var byen i stærk vækst, og i 1901 blev der i alt registreret 2.302 indbyggere. I slutningen af 1800-tallet opstod enkelte store virksomheder såsom jernstøberiet, maskinfabrikken i 1884 og svineslagteriet i 1894, men ellers var erhvervslivet præget af mange små virksomheder. Sygehuset blev taget i brug i 1871. Infrastrukturen blev forbedret, ved at der blev bygget en pontonbro over Roskilde Fjord i 1868, anlagt en jernbane mellem København og Frederikssund i 1879 og gennemført rutesejlads med dampskib mellem Frederikssund, Lynæs og Nykøbing S i årene 1879‑99. Kalvø, der var blevet landfast med Sjælland i 1870, blev i 1896 overtaget af et aktieselskab, som indrettede det hidtidige græsningsområde til et rekreativt område.
Frederikssund oplevede kun en moderat befolkningsvækst i første halvdel af 1900-tallet, og endnu i 1950 havde byen 5.402 beboere. Derimod skete der en stor udvikling i 1960’erne, og i 1970 var befolkningstallet nået op på 11.272. Dette hang sammen med, at der efter 1958 blev etableret en række nye industrier i byen. Vigtigst var Haldor Topsøe A/S med kemisk industri, der i 1970 havde ca. 325 ansatte. Der var dog også stadigvæk i 1960’erne mange håndværksvirksomheder i byen. Med hensyn til infrastruktur var 1920’erne og 1930’erne vigtige år, idet pontonbroen i 1935 blev erstattet af en ny bro, Kronprins Frederiks Bro, havnen gennemgik en stor udvidelse 1923‑25, og Den Sjællandske Midtbane blev ført til byen i 1928. Denne jernbane blev dog allerede nedlagt i 1936. Efter 1960 oplevede Frederikssund vækst som følge af stigende turisme.
Befolkningsvæksten fortsatte efter 1970. I 1996 boede der 14.114 personer i Frederikssund, mens forstaden Græse Bakkeby, hvor den første indflytning var sket i 1982, var kommet op på 1.239 indbyggere. Den nordlige del af omfartsvejen, som stod færdig i 1981, var en vigtig forudsætning for denne byudvikling. Den sydlige del af vejen – uden om Store Rørbæk – blev færdiganlagt i 1991.
I 1989 blev Frederikssund også inddraget i S-togsnettet, og stationen blev flyttet fra havnen til sin nuværende placering. I 2002 blev den hidtidige étsporsbane udvidet med endnu et spor. Maskinfabrikken FIOMA, som endnu i 1970 havde 120 medarbejdere, blev nedlagt i 1979. Blandt de øvrige virksomheder, der lukkede i slutningen af 1900-tallet, var slagteriet, Hans R. Langes Tømmerhandel, stenværket og flere skallefabrikker. I 1994 opgav et flertal i byrådet også at videreføre erhvervshavnen; på dette område er der siden bl.a. blevet opført en del nye boliger. Der er også etableret nye industrier mod både nord og syd.
Siden 1970 er der sket en betydelig vækst i antallet af børneinstitutioner og ældreboliger. Derimod blev der kun indviet en enkelt ny skole mellem 1970 og 2007; det skete i Græse Bakkeby i 2003. Der blev opført et nyt sygehus i årene 1978‑85.
