Hobro er anlagt i sidste del af 1100-tallet eller i begyndelsen af 1200-tallet. Det ældste dokument, hvori Hobro nævnes, er et frihedsbrev for Mariagerkloster, der blev udstedt af Christian 1. i 1449. Her omtales Hobro Fjord.
På bakken i Adelgade i den sydlige del af bykernen lå byens romanske kvaderstenskirke. Sandsynligvis lå der en jævngammel bebyggelse langs Adelgade og ved den inderste del af Skibsgade. Det eneste fund fra denne bebyggelse er en skakbrik fra perioden 1150-1225, som måske vidner om et højstatusmiljø. I 1978 blev påvist mindst et hus fra 1300-1400-tallet ved Store Torv, hvor også byens ældste rådhus fra 1500-tallet er udgravet. De fugtige områder nord for torvet blev bosat igennem 1400- og især 1500-tallet.
Mod vest lå en lav banke omgivet af sumpede enge. Her lå i højmiddelalderen et voldsted, hvorfra egepæle er dateret til 1300-tallet. Banken blev udjævnet ved anlæggelsen af Rørholmsgade.
På Adelgade 3A-B i den nordligste ende af gaden er undersøgt bolværker og faskiner, anlagt 1558-1637. Inddæmningerne fortsatte i 1700-tallet og senere.
Dateringen af de ældste købstadsprivilegier for Hobro kendes ikke, men Frederik 2. bekræftede i 1560 de ældre privilegier. Hobro fik fremgang fra midten af 1500-tallet og blev kendt for sine gode skomagere. Byens skibsfart blev efterhånden påvirket af manglende vedligeholdelse af havnen.
I 1600-tallet led byen under Trediveårskrigen og den svenske besættelse 1657-60, og i 1690 brændte halvdelen af byen, der igen blev ramt af brande i 1812 og 1813. Dertil kom indkvartering af spanske tropper i 1808 under Englandskrigen. Befolkningen voksede fra 343 indbyggere i 1672 til 465 i 1787. Man ernærede sig ved landbrug, handel og skibsfart, og skibsfarten fik i 1834 bedre forhold, da der blev bygget en regulær havn, hvilket gav byen forøget handel.
Fra midten af 1800-tallet oplevede Hobro en fremgang, der afspejler sig i oprettelsen af en mængde skoler; fra kommuneskoler til handelsskole og teknisk skole. Det første sygehus, det nuværende Aldersro, blev opført i 1847, men allerede i 1880 blev det nye amtssygehus taget i brug. I 1880’erne og 1890’erne kom der alderdomsfriboliger, gasværk samt bank og sparekasser til byen. Den jyske længdebane kom til området i 1869, og pga. Hobros placering i en dal blev den lagt uden for byen ved Hostrup Huse. Hobro lå i forvejen i konkurrence med Viborg og Randers om oplandskunder, og med banen oplevede man nu et formindsket opland.
Bies Bryghus var byens første industrivirksomhed, og sidst i 1800-tallet og i begyndelsen af 1900-tallet kom Blaakilde Mølles Fabrikker, jernstøberi og svineslagteri til. Dertil kom mindre virksomheder som tobaksfabrik, farveri og uldspinderi. Der var befolkningsvækst fra 770 indbyggere i 1840 til 3.907 i 1916. Byen voksede derfor uden for bykernen, bl.a. understøttet af landevejen, der skar sig gennem byen. Ud af 2.543 indbyggere i 1890 levede 945 af industri og håndværk, 548 af handel og kun 175 af jordbrug. Dertil kom 408 daglejere. 1899-1900 blev der anlagt en havnebane, der sammen med uddybningen af havnen 1910-13 var til stor gavn for byens handel og industri. Byens første vandværk åbnede i 1886.
I 1900-tallet blev Hobro en by med mange sociale institutioner. I 1920 begyndte ambulancedagen; det var oprindelig for at skaffe en ambulance til byen, men siden gik overskuddene til humanitære formål. Amtssygehuset blev til tuberkulosehospital, og et nyt amtssygehus blev opført og siden udvidet flere gange. Byen fik bl.a. julemærkehjem, spastikerhjem og rekreationshjem for både Dansk Blindesamfund og Københavns Kommunelærerforening. Endelig fik byen et gymnasium i 1961. Der var befolkningsvækst fra 6.525 i 1930 til 8.718 i 1965, og af de erhvervsaktive var det omtrent halvdelen, der arbejdede inden for industri.
Indbyggertallet i Hobro steg fra 8.737 i 1970 til 11.160 i 2007. Stigningen skete især efter 1980, da forstæderne blev udbygget, og der kom industri mod nord og syd. I 1970 var produktions- og byggeindustrien størst (39 % af de erhvervsaktive), men i 2006 var den overhalet af servicebranchen, der beskæftigede knap 50 % af de erhvervsaktive. Efter havnebanens nedlæggelse i 2001 blev havnen primært en lystbådehavn.
