Den 78 km lange Karup Å opstår i Ikast-Brande Kommune, hvor Bording Å og Skygge Å løber sammen. Åen når Skive Kommune ved Karstoft lige vest for Fly. Herfra følger den kommunegrænsen nordpå, men drejer snart mod nordøst gennem det nordvestligste hjørne af Viborg Kommune, indtil den lige sydvest for Skive Plantage atter løber ind i Skive Kommune. Karup Å fortsætter mod nord til Skive Enge (Frederiksdal), hvor den drejer mod øst og fortsætter det sidste stykke til udløbet i Skive Fjord. På det sidste stykke af sit løb gennem Skive Kommune kaldes åen også Skive Å.
Hele åen afvander et areal på 75.600 ha, og det vigtigste tilløb er Haderup Å. Der er også forbindelse til Flyndersø. Hovedparten af åen er ureguleret med sving og bugtninger, om end den nederste del er delvis kanaliseret. Den mæandrerende å og udløbet i Skive Fjord er meget rammende beskrevet i Jeppe Aakjærs roman Bondens Søn, Skildringer fra Fjends Herred fra 1899: »Men som om den ugjærne opgav sin Selvstændighed og blandede sin ferske Strøm med Fjordens bitre, grønlige Vand, gjorde den Vejen saa lang som muligt, idet den under hvasse Bugtninger kasted sig snart mod Øst og snart mod Vest – som en Hugorm man levende vil drive ind i en Brændevinsflaske.«
På det meste af sit løb gennem Skive Kommune kantes åen af ferske enge, men omkring Skive Enge løber den igennem et større moseområde. Vandet er rent, og åen har derfor en naturlig vandplantevegetation med bl.a. svømmende og hjertebladet vandaks samt forskellige arter af vandranunkel og vandstjerne.
Karup Å er kendt for sine mange havørreder, som om efteråret trækker op i åen for at gyde. Derudover omfatter fiskebestanden bl.a. bækørred, regnbueørred, ål, gedde, aborre og skalle. I Skive Kommune må man fra d. 1. marts til d. 31. oktober med fiskekort fiske på de strækninger, som ejes af kommunen. Insektlivet i og langs åen er rigt med gode bestande af bl.a. slørvingen Isoptena serricornis og døgnfluen Ephemerella notata. Særlig iøjnefaldende er guldsmedene, som tæller både de elegante blåvinget og blåbåndet pragtvandnymfe samt den fredede grøn kølleguldsmed. Fiskehejren og isfuglen holder også til ved åen, ligesom rørdrum ofte høres pauke i ådalen. Karup Å-systemet er et af odderens danske kerneområder, og det store rovdyr er observeret enkelte steder på åens løb gennem Skive Kommune. Derudover kan damflagermusen ses jage over både Karup Å og Flyndersø.
Karup Å er udpeget som habitatområde på strækningen mellem Karup og lidt før udløbet i Skive Fjord.
