Indtil ca. 1860 var Onsbjerg med kirke fra 1200-tallet den vigtigste handelsby på Samsø, takket være den centrale beliggenhed ved landevejen mellem nord- og sydøen, der bl.a. blev brugt til varetransport til og fra Langør, som dengang var den vigtigste havn på øen. I 1800-tallet var Onsbjerg også kendt for sit gæstgiveri og det store krammarked i oktober, som bl.a. tiltrak sælgere fra Ebeltoft og Kerteminde. I 1894, da Tranebjerg var blevet øens vigtigste handelsby, blev markedet flyttet dertil. I 1800-tallet blev Onsbjerg stærkere end nogen anden bebyggelse på Samsø præget af husmandssteder. I 1851 var der fx 77 huse, men kun 15 gårde i byen. Husmændene var i stort omfang daglejere på den nærliggende herregård Bisgård. I 1888 skabte Peder Madsen fra Onsbjerg Danmarks første organisation af husmænd; den fik navnet Samsø Husmandsforening. I 1850 havde Onsbjerg 518 indbyggere; i 1921 var tallet faldet til 410.
Den befolkningsmæssige afmatning fortsatte op gennem 1900-tallet. I 1950 havde byen 293 indbyggere og i 1970 kun 255. Landbruget vedblev at være det vigtigste erhverv. I 1970, hvor 83 indbyggere i Onsbjerg var i arbejde, var de 21 således beskæftiget med landbrug, mens fremstillingsvirksomhed, bygge og anlæg samt handel og omsætning kom ind på de følgende pladser med hhv. 15, 13 og 11 beskæftigede. På samme tid havde byen over 70 pensionister. Onsbjerg fik skole i 1912, elværk i 1914 og senere også vandværk, alderdomshjem, hotel og vandrerhjem. Byen var hjemsted for dyrskuer indtil 1959.
Indbyggertallet holdt sig nogenlunde stabilt med 255 indbyggere i 1970 til 249 i 2006. Onsbjerg har i de seneste årtier formået at udnytte den stigende turisme på Samsø ved at etablere forskellige turistfaciliteter.
