Sæby opstod formentlig i ældre middelalder, men der er ikke meget synligt bevaret fra byens grundlæggelse, idet kun byplanen og kirken står tilbage. Først i senmiddelalderen optræder byen i kilderne, hvor den fungerer som købstad. Sæby er etableret ved den eneste naturhavn mellem Skagen og Limfjorden på det maritime forland langs sydsiden af Sæby Å, hvor den løber ud i Kattegat. Byens eneste hovedstrøg udgjordes af Algade, der følger åens slyngninger, og som fra vest fører frem til torvet og kirken. Herfra førte den lille Strandgade ned til stranden.
Bebyggelsen tilhørte i 1400-tallet bisperne på Børglum, som bl.a. også ejede Sæbygård og brugte havnen til udskibning af landbrugsvarer og import af bl.a. kalk til kirkebyggeri. Det var biskop Jep Friis, som udvirkede, at karmeliterordenen i 1460’erne fik pavens tilladelse til at oprette et kloster i Sæby. Klosteret blev kaldt Mariested. Ordenen overtog også kirken (ca. 1450), som blev udbygget stærkt i de sidste årtier af 1400-tallet. På denne tid blev byen også ofte kaldt Mariested.
Sæby fik købstadsprivilegier i 1524 og stadsret i 1525, og ved Reformationen blev kongen byherre i stedet for bispen. Byen havde fremgang i 1500-tallet, men blev i 1600-tallet ramt af en økonomisk krise, der fortsatte i 1700-tallet. I begyndelsen skyldtes krisen bl.a. udplyndringer under tre krige mellem 1627 og 1660. Senere blev Sæby ramt af øget konkurrence fra handlende i Fladstrand (det senere Frederikshavn). Mens Sæby havde 670 indbyggere i 1672, var der kun 517 i 1801; i 1850 var tallet oppe på 895. Byen har været udsat for talrige store brande, hvilket hænger sammen med, at mange huse indtil ca. 1850 var helt eller delvis stråtækte.
I 1500-tallet nød Sæby godt af et stort sildefiskeri ved Vendsyssels østkyst; senere blev der især fanget fladfisk og kuller. Toldregnskaber fra 1600-tallet viser, at fisk og korn på denne tid var de vigtigste udførselsvarer. Sæby stod da især i søfartskontakt med København, Lübeck og Norge. I 1700-tallet blev handelsnetværket reduceret til fortrinsvis at bestå af nordjyske lokaliteter, især Aalborg. Sæby havde i 1700-tallet 10-15 håndværksfag; skomagerne var de mest talrige. Åhavnen ved Sæby Å var navnlig i 1700-tallet plaget af tilstopning, men efter 1790’erne blev der jævnlig gjort en stor indsats for at forbedre havnen.
Mellem 1850 og 1900 blev befolkningen mere end fordoblet; herefter var væksten mere afdæmpet, og i 1921 havde Sæby 2.276 beboere. I 1870’erne var fiskeri det vigtigste erhverv, idet ca. en tredjedel af indbyggerne levede af dette. I 1921 var andelen faldet til ca. 10 %, og mange flere ernærede sig nu af handel, håndværk og industri. Desuden havde byen ligesom tidligere en del agerbrugere. Opdagelsen af en jernholdig kilde i 1883 gav anledning til oprettelsen af en kuranstalt, og snart efter begyndte badestrandene at tiltrække mange turister. Omkring år 1900 var Sæby også et yndet opholdssted for mange digtere og malere.
Den moderate befolkningsvækst fortsatte i årtierne efter 1920, og i 1955 blev der registreret 3.521 indbyggere i Sæby. Jernbanen Nørresundby-Sæby-Frederikshavn, der eksisterede fra 1899 til 1968, skabte grundlag for øget omsætning i byen. Ved erhvervstællingen i 1948 havde Sæby 140 håndværks- og industrivirksomheder med i alt 670 medarbejdere; blandt de vigtigste kan nævnes to maskinfabrikker, et skibsværft, en fiskekonservesfabrik, et svineslagteri og to bryggerier. Turistbranchen blev også videreudviklet, idet der bl.a. blev etableret en ferieby i 1950 samt flere feriekolonier.
Ved Kommunalreformen i 1970 blev Sæby lagt sammen med fem landsognekommuner og fik derved et stort opland. Byen har bevaret et rigt forretningsliv, til dels pga. turismen. Fra 1970 aftog fiskeriet, og havnen er i stedet blevet en velbesøgt lystbådehavn. Ud over en del små og mellemstore virksomheder findes i 2016 slagteriet Danish Crown A/S, maskinfabrikken SKIOLD A/S og A/S Sæby Fiske-Industri, der er blandt kommunens største og Sæbys ældste virksomheder. Efter 1970 ekspanderede byen med store parcelhuskvarterer. Ved Strukturreformen i 2007 blev kommunaladministrationen flyttet til Frederikshavn, men Sæby bærer stadig præg af at være et selvstændigt bysamfund.
