Tønder Sygehus blev bygget efter krigen i 1864, mens Sønderjylland var tysk, og det blev taget i brug i 1898. Efter Genforeningen i 1920 kom sygehuset under det daværende Tønder Amt og blev udbygget og moderniseret. Med Kommunalreformen i 1970 kom det under Sønderjyllands Amt. Strukturreformen og amternes nedlæggelse betød, at sygehuset fra 2007 kom under Region Syddanmark.
Oprindelig var der fire sygehuse i Sønderjyllands Amt, men de blev i 2004 slået sammen til en administrativ enhed, Sygehus Sønderjylland. De følgende år gennemførte sygehusvæsnet i Sønderjylland en omfattende strukturændring med det formål at samle behandlingerne på færre men større sygehuse. For Tønder Sygehus betød det, at der fra december 2009 blev lukket for indlæggelser.
En lang række funktioner blev dog opretholdt. I 2020 er der fortsat ambulatorier og daghospital i bygningerne. Der er således en skadeklinik for ukomplicerede skader, et diabetesambulatorium, et gastromedicinsk ambulatorium, en høreklinik og et ambulatorium for kvindesygdomme. Derudover er der medicinsk daghospital, som dog ikke har senge. Det er også muligt at få taget blodprøver og få foretaget røntgenundersøgelser. Sygehuset giver derved mulighed for, at lokalbefolkningen kan få foretaget en lang række undersøgelser og behandlinger uden at skulle rejse langt.
Nedlæggelsen af de somatiske sengeafsnit og andre reduktioner har siden 2009 efterladt ledige kvadratmeter i sygehuskomplekset. De er i vidt omfang blevet overtaget af andre sundhedstilbud. Psykiatrien i Region Syddanmark har endvidere placeret et af sine lokalpsykiatriske tilbud i sygehusets bygninger.
Tønder Kommune har flyttet sin sygeplejeklinik ind ved siden af regionens skadeklinik. Også kommunale genoptræningstilbud og den kommunale vægttabsklinik er flyttet ind i sygehusbygningerne. Bygningerne rummer yderligere en række private lejere, der bl.a. tæller alment praktiserende læger og speciallæger samt psykologer og forskellige terapeuter.
