Varde Å tager sin begyndelse vest for Ansager, hvor Grindsted Å og Ansager Å løber sammen. Herfra løber den ca. 40 km mod vest og sydvest til udløbet i Ho Bugt på grænsen til Esbjerg Kommune. På den øverste strækning løber åen i en smeltevandsdal, som efter Varde breder sig ud, så åløbet får karakter af en flod med flere aflange øer. Som det eneste større Vadehavsvandløb har Varde Å et naturligt udløb, som hverken er reguleret af diger eller sluseporte. Det betyder bl.a., at tidevand og vindstuvning i Ho Bugt kan påvirke åens saltholdighed, vandstand og strømhastigheden helt op til Karlsgårde Sø.
For at skabe et større fald blev åen efter 1. Verdenskrig uddybet og delvis udrettet fra Karlsgårde til udløbet. Fra 1945 ledte Ansager Stemmeværk desuden ca. 90 % af vandføringen til Karlsgårde Sø og Karlsgårdeværket via Ansager Kanal, og en strækning på ca. 7 km mellem Hessel og Nørholm blev efterfølgende udrettet. Ansager Kanal blev lukket og stemmeværket nedlagt i forbindelse med det store EU-LIFE snæbelprojekt i 2010. Også stemmeværket ved dambruget Sig Fiskeri blev fjernet, og strækningen fra Hessel til Nørholm blev genslynget.
I dag har Varde Å en stor fiskebestand, der bl.a. omfatter havlampret, ørred, stalling, snæbel, gedde, skrubbe og ål. I 1980’erne blev den oprindelige Varde Å-laksestamme anset for stort set uddød, og man udsatte derfor yngel af både svenske, norske, irske og skotske laks i åen. Ved DNA-undersøgelser i 1990’erne kunne man dog påvise, at den oprindelige laksestamme stadig fandtes i åen, og siden 2004 har man udelukkende udsat yngel af Varde Å-laks. Udsætningerne har øget Varde Ås laksebestand betydeligt, og i 2016 trak 3.389 laks op i åen for at gyde.
Varde Å løber gennem fredningerne af Nørholm Hede og Skov fra hhv. 1913 og 1993. Ellers er åen ikke fredet, men indgår til gengæld i habitatområderne Nørholm Hede, Nørholm Skov og Varde Å øst for Varde samt Vadehavet med Ribe Å, Tved Å og Varde Å vest for Varde, ligesom strækningen nedstrøms Varde er en del af fuglebeskyttelsesområdet Engarealer ved Ho Bugt og Ramsarområdet Vadehavet.