Sakskøbing er antagelig opstået i 1200-tallet ved sydvestsiden af Sakskøbing Å, og kirken dateres til ca. 1250- 1300. Byen, som fik sine første købstadsprivilegier i 1306, var møntprægningssted i dele af 1200- og 1300-tallet.
Den korte afstand til flere andrekøbstæder har begrænset byens mulighed for oplandshandel. Indtil 1800-tallet var det kun muligt for små både at sejle helt ind til byen; større fartøjer måtte losse og lade ved Oreby. Landbrug spillede en stor rolle for byen indtil ca. år 1900. Ligesom i mange andre købstæder var tiden fra den svenske besættelse i 1658 til landboreformerne sidst i 1700-tallet en krisetid, og situationen blev forværret af store brande i hhv. 1728, 1784 og år 1800. Derimod nød Sakskøbing godt af forbedrede konjunkturer efter ca. 1830, og befolkningstallet steg fra 533 i 1787 til 915 i 1845.
Væksten fortsatte efter 1850, og i 1901 og i 1921 havde købstaden hhv. 1.560 og 3.010 indbyggere. I de første to årtier af 1900-tallet oplevede forstaden Rørbæk også en stærk vækst, så den i 1921 havde noget over 1.000 indbyggere, hvilket utvivlsomt bl.a. afspejler, at Sakskøbing Sukkerfabrik blev opført i dette område 1909-10. Det gavnede byens økonomi, at den i 1874 fik en station på Lollandsbanen, at havneforholdene blev forbedret 1886-87 og igen i 1910’erne (sidstnævnte primært af hensyn til sukkerfabrikken), og at den i 1866 blev hjemsted for Maribo Amts Tvangsarbeids-, Arbeids- og Daareanstalt (i dag: Forsorgshjemmet Saxenhøj) – en institution for ca. 175 beboere. I denne periode blev Sakskøbing bl.a. også forsynet med toldkammer (1859), sygehus (1881), mellem- og realskole (1886), råd- og tinghus (1887-88), missionshus (1896), teknisk skole (1901-02), handelsskole (1910) og politistation (1919).
Sukkerfabrikken var Sakskøbings absolut dominerende virksomhed i 1900-tallet, men derudover har der været mange mindre industrier, hvis produkter primært er blevet afsat i oplandet. Befolkningstallet i Sakskøbing, inkl. Rørbæk og den anden forstad, Reersø, voksede svagt fra 3.010 i 1921 til 4.102 i 1970.
Den beskedne befolkningsvækst fortsatte i de sidste årtier af 1900-tallet, og i 2006 havde Sakskøbing 4.815 indbyggere. Denne periode var præget af nedlukninger, især af sukkerfabrikken 1991-92, men også af sygehuset i 1984 og skibsværftet i 1996. Til gengæld var SDC DanDisc, der fremstillede cd’er og dvd’er, succesfuld lige fra begyndelsen i 1987 til omkring år 2000.
Byen var fra 1970 til 2006 administrativt center for den nyetablerede Sakskøbing Kommune.
