Hanstholms historie er betinget af dens særlige beliggenhed som en fremskudt kalkknude, hvor Vesterhavet og Skagerrak mødes, og omgivet af sandflugtsramte klitheder. Oprindelig lå fiskerlejet Hansted her med Hansted Kirke, opført i 1100-tallet. I 1800-tallet var der kun 22 tønder hartkorn dyrkbar jord i Hansted Sogn, og i 1850 boede der 170 mennesker i sognet. De levede af en kombination af agerbrug, fårehold i klitheden og fiskeri i åbne både fra landingspladser neden for de høje skrænter.
I 1841 iværksatte staten anlæggelsen af Hanstholm Fyr. Desuden etablerede staten i 1852 en redningsstation, og i årene 1904-15 blev der anlagt en mole ved Roshage til beskyttelse af landingerne på den åbne strand.
I årene efter år 1900 blev fiskeriet effektiviseret ved overgang til motoriserede dæksbåde. I samme periode opstod der en stærk bevægelse blandt vestkystens fiskere, der ønskede at få etableret en havn. Efter mange års debat lykkedes det i 1917 at få vedtaget en havnelov i Rigsdagen, der forpligtede staten til at etablere havne ved Hirtshals og Hanstholm. Begge lokaliteter blev valgt pga. af deres fremskudte beliggenhed og faste undergrund. Havnebyggeriet ved Hanstholm blev sat i gang i 1919 under ledelse af ingeniør Jørgen Fibiger, der også havde spillet en afgørende rolle i kommissionen, som forberedte loven om havnebyggeri. Samtidig blev en overvejende del af bebyggelsen på holmen eksproprieret, og i 1925 blev der udarbejdet en plan for en ny købstad.
Imidlertid tørrede de årlige finanslovsbevillinger til havneanlægget næsten ind, og det gik langsomt med at få søsat de store tømmerkister, som de nye havnemoler skulle bygges af. I 1940 var kun den lange vestmole nogenlunde fuldført. Etableringen tiltrak arbejdskraft, der flyttede til holmen. Der blev især bygget uden for de eksproprierede områder, og Hansted – der begyndte at kalde sig Hanstholm – voksede, så der i 1935 boede 726 indbyggere.
I Hanstholm medførte den tyske besættelse radikale forandringer: Som en del af Atlantvolden blev der på et 9 km2 stort areal anlagt Nordeuropas største fæstning med hundredvis af betonbunkere og langtrækkende artilleri. Før byggeriet blev lokalbefolkningen udvist og kunne først vende tilbage i 1946. Resterne af de mange betonbunkeranlæg kan i dag tydeligt ses i området.
Baseret på moderne byplanlægning voksede der i 1960’erne et nybyggersamfund frem med tilflyttere fra alle egne af Danmark. I 1970 var der 1.716 indbyggere i byen. Den kombinerede fiskeri- og trafikhavn stod færdig i 1970, men blev udbygget og tilpasset nye behov i hhv. 1977, 1987 og 1997. Med sin gunstige beliggenhed i forhold til fiskepladserne tiltrak havnen et betydeligt antal unge fiskere, der flyttede med deres familier til den nyanlagte by. Indbyggertallet nåede sit højeste i 1989 med 2.624 beboere.
Med anskaffelse af ståltrawlere og fangst af både konsum- og industrifisk blev der grundlag for en række servicevirksomheder, fiskemelsfabrikker og industrier til forarbejdning af konsumfisk. Det skabte et stort antal nye arbejdspladser til egnens ufaglærte mænd og til mange kvinder, der på den måde fik adgang til arbejdsmarkedet.
I 1979 lykkedes det at få etableret en færgerute til Kristiansand i Norge. Den blev fulgt op af andre ruter til Vestnorge og Nordatlanten. Færgetrafikken på havnen kulminerede i årene efter år 2000, men i 2008 blev ruterne flyttet til Hirtshals med den begrundelse, at besejlingsforholdene i Hanstholm var dårlige for de store, moderne færger, hvilket har gjort byens økonomi stærkt afhængig af fiskeriet.
Fra 1975 oplevede fiskeriet en række kriser, og erhvervet blev samtidig udsat for en stærk regulering, især efter etableringen af EF’s fælles fiskeripolitik. I kraft af byens afhængighed af fiskerierhvervet er dette en afgørende forklaring på, at byen langt fra fik den størrelse, som planlæggerne havde forestillet sig, da havnen blev bygget i 1960’erne. Trods dette var Hanstholm 2014-16 Danmarks største konsumfiskerihavn i tæt konkurrence med Skagen og en af de førende i EU. I 2000 rundede fiskeauktionen en årlig omsætning på mere end 500 mio. kr.
