Navnet Moesgård kunne tyde på, at herregården oprindelig lå nær en mose. 1 km sydvest for den nuværende hovedbygning har man udgravet spor af forgængeren, som viser, at den blev etableret ca. år 1300. Forgængerens hovedbygning, der er årringsdateret til 1396, var usædvanlig derved, at de tagbærende stolper bestod af svære tilspidsede egestolper, der var banket op til 2 meter ned i undergrundsleret. Deres dybe forankring tyder på, at der var tale om en bygning i flere etager. Herregården blev ødelagt under svenskekrigene 1657‑60, men fortsatte efterfølgende som et gods.
I 1662 overgik godset til den nederlandske købmand Gabriel Marselis, hvis søn Vilhelm, der adledes Gyldencrone, i 1673 opførte nye bygninger på den nuværende hovedbygnings plads. Først med lensbaron Frederik Gyldencrone blev Moesgård 1780‑84 forsynet med et stateligt herregårdsanlæg. For enden af den symmetriske gårdsplads med flankerende lade og mejeribygning placeredes den 13 fag lange hovedbygning i to etager, med elegant buede sidefløje i én etage. Til havesiden markerer den ovale havesal sig som et halvrundt fremspring med balustrade samt direkte udgang til og en smuk udsigt over parken ned mod havet. Det storslåede anlæg skyldes arkitekten Christian Joseph Zuber, der førte Nicolas-Henri Jardins nyklassicisme til Jylland.
Haven ved Moesgård blev anlagt 1776‑78 som en formel fransk barokhave og senere omlagt i romantisk stil med bibeholdelse af de store alléer og det terrasserede terræn. Det gamle barokanlægs akse strakte sig fra hovedbygningen og helt ned til Århus Bugt. For at skabe et symmetrisk, aksefast anlæg i sammenhæng med den nye hovedbygning blev nordfløjen i årene 1792‑93 erstattet med to vinkelbyggede murstenshuse. Avlsgården brændte i 1921 og blev delvis genopført, men først i perioden 1964‑70 genskabtes hele anlægget i forbindelse med indretningen til museum. Hovedbygningen fik ved en restaurering i 2009 sin oprindelige lyserøde farve igen.
