Sønderborg Sygehus blev oprindelig bygget som tysk marinesygehus i årene 1908‑11. Efter Genforeningen blev det i 1921 til et dansk statsejet hospital, og i 1934 etableredes fællesdrift mellem Sønderborg Amtssygehus og statshospitalet. I 1960 blev navnet ændret til Landshospitalet, da betegnelsen statshospital blev forbeholdt sindssygehospitaler.
Ved Kommunalreformen i 1970 blev sygehuset overført til Sønderborg Amtskommune og blev som centralsygehus det største sygehus i amtet. Det blev løbende udbygget og havde i 2002 ca. 400 sengepladser. Herefter blev det reduceret i størrelse; i 2006 var der ca. 325 senge, og reduceringen er fortsat til i dag. Efter Strukturreformen kom sygehuset i 2007 under Region Syddanmark og blev en del af Sygehus Sønderjylland sammen med sygehusene i Aabenraa og Tønder.
Sygehuset i Sønderborg har fået rollen som specialsygehus, der ikke længere modtager akutte patienter. Sengeafdelingerne omfatter en kræftafdeling, hvor der også er et palliativt afsnit til lindrende behandling af meget syge patienter. Der er også andre medicinske specialer og afsnit for genoptræning. Sygehuset rummer en lang række ambulatorier og dagafsnit, bl.a. ortopædkirurgisk, hvor der er forundersøgelse og efterundersøgelse i forbindelse med operationer. Der er ligeledes blodprøvetagning og røntgenafdelinger. Der var i 2019 ca. 1.200 ansatte på sygehuset i Sønderborg.
Ændringen fra stort sygehus til specialsygehus foregik ikke uden protester fra befolkningen og de ansatte. Planen var en del af en sygehusplanlægning, som fulgte Sundhedsstyrelsens retningslinjer om at samle patienter med akutte sygdomme på få sygehuse. For borgerne i Sønderborg Kommune er Aabenraa Sygehus det primære akutsygehus.
