De ældste bebyggelsesspor i Slagelse stammer fra Løvegade, hvor der i 2003 blev undersøgt stolpehuller fra et krumvægget langhus (Trelleborghus), dateret til 1000-tallet. Ca. 1080 opførte biskop Svend Nordmand på Mikkelsbjerget, hvor Sankt Mikkels Kirke ligger i dag, en stenkirke, som den middelalderlige bykerne blev koncentreret omkring. Gadenettet bestod af Bredegade, Løvegade, Rosengade, Stenstuegade, Smedegade og Skovsøgade med mellemliggende torve. Sankt Peders Kirke, som stadig står i dag, er fra 1100-tallet.
Slagelses ældst kendte købstadsprivilegier er fra 1288. Der foregik møntprægning i byen under syv konger i 1000-tallet, hvilket tyder på, at byen da havde stor betydning for kongemagten. Måske har Slagelse pga. beliggenheden nær ved et vigtigt overfartssted været et hyppigt benyttet opholdssted for kongen og hans følge under rejser på tværs af landet.
I de følgende århundreder voksede Slagelse, og omkring år 1300 blev byens gader belagt med ensartede brolægninger, givetvis på initiativ af bystyret. I begyndelsen af 1300-tallet blev Svend Nordmands kirke erstattet af den nuværende højgotiske kirke viet til Sankt Mikkel, givetvis også et udtryk for byens voksende indbyggertal og øgede velstand. En kirke viet til Vor Frue omtales i Roskildebispens Jordebog fra 1370, men nedlagdes ved Reformationen.
I Stenstuegade er der blevet udgravet spor af et håndværkerkvarter, dateret til 1000‑1400-tallet. Fra 1100-tallet stammer resterne af et stavbygget hus, og fra 1200-tallet kendes fire huse på syldsten med lergulve samt en latrin. Der er endvidere fundet fem huse fra 1300-tallet, hvoraf et menes at have fungeret som badstue. En bygning fra 1400-tallet har formentlig tilhørt en smed, mens fund af kammageraffald viser, at der har været en kammager i byen på denne tid.
Antvorskov, der blev oprettet i midten af 1160’erne, blev i løbet af middelalderen et af Danmarks rigeste og mest indflydelsesrige klostre. Frederik 2. ombyggede det til et kongeslot 1580‑84. Funktionen som kongebolig ophørte med Christian 4., men slottet fortsatte som lensmands- og siden amtmandsresidens indtil 1774, da Antvorskov blev solgt til Georg Koës, som herefter begyndte at nedbryde bygningerne.
Slagelse havde en usædvanlig stor bymark, og landbrug spillede en væsentlig rolle for byen indtil begyndelsen af 1900-tallet, om end de fleste kun havde det som bibeskæftigelse. Med sit store og frugtbare opland har Slagelse altid haft gode vilkår for handel og håndværk, men den korte afstand til Korsør har givet anledning til flere handelsmæssige konflikter med denne by. I 1664 fik bystyret i Korsør således Frederik 3. til at udstede forbud mod, at Slagelseborgerne gjorde brug af havnen Skibsholm ved Tudeå. Forbuddet kan ses i lyset af den alvorlige økonomiske krise, som begge byer blev kastet ud i pga. krigene i midten af 1600-tallet. Krisen varede indtil omkring år 1800, og i Slagelse blev den forværret af flere bybrande, især i hhv. 1740, 1774 og 1804. Endnu i 1787 havde byen kun 1.722 indbyggere.
Forbedrede landbrugskonjunkturer efter ca. 1830 skabte grundlag for betydelig vækst i Slagelse, som i 1850 havde 4.011 indbyggere, i 1901 8.958 og i 1916 13.216. Den økonomiske fremgang var især markant fra midten af 1890’erne, hvor Danmark påbegyndte en langvarig højkonjunkturperiode, og Slagelses position som trafikknudepunkt blev forstærket ved, at der blev anlagt en ny, bynær station i 1892, og Roskilde-Korsør-banen blev suppleret med jernbaner til Næstved (1892) og Værslev (1898). Mellem 1872 og 1914 voksede antallet af industrier i byen, forstået som fremstillingsvirksomheder med mindst fem medarbejdere, fra 15 til 68. En stor del af dem beskæftigede sig med forarbejdning af landbrugsvarer, fx slagtning af svin og margarineproduktion, mens andre fremstillede maskiner til landbruget.
Indbyggertallet lå i 1921 på 13.849, og i tiden fra 1920 til i dag har Slagelse markeret sig som en vigtig handelsby og en driftig industriby med mange produktionsgrene. I 1954 havde byen således 12 industrier med mindst 30 medarbejdere; størst var Alliance (maskinfabrik og jernstøberi), Vilhelm Langes Cigar- og Tobaksfabrik og Dansk Cycle Industri med 125‑150 ansatte. Garnisonen har også været en meget vigtig arbejdsplads i Slagelse siden 1913; i øvrigt har byen haft garnison siden 1740 bortset fra årene 1866‑1913. Af andre væsentlige institutioner, der kom til i 1900-tallet, kan nævnes sygehuset (indviet i 1920 som afløser for et sygehus fra 1856), gymnasiet (1927) og åndssvageanstalten Andersvænge (1940). Sidstnævnte havde på sit højdepunkt i 1960’erne 680 beboere.
Slagelse fortsatte sin stærke vækst efter 1970, hvor indbyggertallet var 26.851, og i 2006 var der 31.778 beboere. Blandt de vigtigste udviklingstræk i denne periode var tendensen til at koncentrere handelen i store centre og varehuse (VestsjællandsCentret og E2, senere Bilka), og at mejeriet Arla Foods, emballagevirksomheden Danapak Flexibles A/S og byggefirmaet EBK Huse A/S udviklede sig til store industrier, mens flere af de tidligere så betydningsfulde virksomheder, fx maskinfabrikken Alliance, svineslagteriet, spritfabrikken og konservesfabrikken Danica, indstillede produktionen.
