Middelalderbyen og slotskvarteret rummer Nykøbings ældste bevarede bindingsværksborgerhus, Langgade 16-18, fra sidst i 1500-tallet. Slottets Kuskestald fra 1630’erne i Rosenvænget er Nykøbing F’s ældste verdslige grundmurede bygning. Czarens Hus på hjørnet af Færgestræde og Torvet er et gavlhus i bindingsværk fra 1600-tallet med adgang gennem et tilbygget porthus med pudset facade.
I middelalderen lå de store købmandsgårde mellem handelsgaden og havneområdet som Købmand Sidenius Gård på Slotsgade 11 med forhus i nyrenæssance (1860).
Uden for befæstningen ligger Maribo Stifts Bispegård på Østre Allé, tegnet af Gottlieb Bindesbøll (1850). Ole Ejnar Bondings banegård afløste i 1962 H.C. Scharlings bygning fra 1872. Ved jernbanebroen til Lolland ligger Sukkerfabrikken Nykøbing (1884), der var indkøbt i Magdeburg i Tyskland og er en enkel bygning i røde tegl med tagpaptag. Mælkekondenseringsfabrikken (1919) i Fejøgade var en af Danmarks første støbte fabriksbygninger rejst over et stålskelet.
Byen har en af Danmarks få modernistiske teaterbygninger, tegnet af Tage Rue fra 1936. Centralsygehuset (1957), tegnet af Harald Salling-Mortensen, blev bygget i rød blank mur med rødt tegltag nord for Nykøbing F ud imod Strandboulevarden. Storstrøms Amts rådhus på Parkvej (1973), tegnet af Ib Frandsen, blev i 2007 rådhus for Guldborgsund Kommune.
