Kertemindes middelalderlige bydannelse ligger på en lav strandvold, der hæver sig ca. 1‑2 m over det omkringliggende terræn og som et næs skyder sig frem og danner et skel mellem Storebælt og Kerteminde Fjord, som forbindes af et smalt sund.
Bydannelsen opstod antagelig som et sæsonfiskerleje i 1200-tallet og udviklede sig ca. år 1300 til en mindre by med hovedfærdselsåren Langegade og byens kirke. I 1987 blev der ved en arkæologisk udgravning i Farvergårdens have fundet spor af dette første fiskerleje i form af lerforede gruber til at efterbehandle sild.
Vejnettet var tilpasset naturforholdene samt sundets og havnens forløb. I 1994 fandt man i Langegade lag af op til seks forskellige brolægninger, hvoraf den ældste dateres til slutningen af 1200-tallet. På selve Langegade lå købmandsgårdene, mens småhuse til håndværk, sømænd, fiskere og daglejere lå langs Langegades bagveje (Strandgade og Kattestræde) eller på tværs af tre parallelveje, der strakte sig over næsset.
Kerteminde havn fungerede som eneste lovlige udskibningshavn mellem Nyborg i syd og Fyns Hoved i nord. I middelalderen bestod den først og fremmest af selve sundet, naturens vandvej fra bugten og ind i fjorden, men i midten af 1300-tallet blev byens havneanlæg ud mod sundet bygget. Langebro blev spændt tværs over sundet, og vinkelret herpå strakte byens skibsbro sig med et bolværk på ca. 200 m langs kystlinjen.
Kerteminde fik købstadsrettigheder i 1413, og som den sidst tilkomne købstad på Fyn var der kun levnet byen et relativt begrænset opland, og da købstadens eget jordtilliggende også var af beskeden størrelse, blev havet hovedindtægtskilde for borgerne. Begunstiget af en velbeliggende naturhavn udviklede søtransport og fiskeri sig til byens vigtigste erhverv.
Fra 1400-tallet frem til midten af 1600-tallet spillede Kerteminde en vigtig regional rolle som ind- og udførselsby for Odense. Fra byens havn foregik eksport af fisk og landbrugsprodukter og import af tømmer og øl, fortrinsvis fra Norge og Nordtyskland. De gunstige tider ophørte med svenskekrigene i midten af 1600-tallet. En stor del af byens huse blev skudt i grus ved et bombardement d. 31. oktober 1659, og den efterfølgende lavkonjunktur betød, at byens befolkningstal dalede, og der var kun 711 indbyggere i 1787. Først omkring år 1800 oplevede byen igen vækst i økonomi og indbyggertal; indbyggertallet nåede i 1845 op på 1.782.
Byens hovederhverv, fiskeriet, oplevede et begyndende opsving fra midten af 1800-tallet. Det givtige sildefiskeri i Storebælt, der var fiskernes økonomiske fundament, blev yderligere styrket, da flåden af bæltbåde i årene efter år 1900 blev motoriseret. Da Kerteminde i år 1900 blev koblet på jernbanenettet med forbindelse til Odense, betød det en kraftig stimulering af byens erhvervsliv, og ikke mindst for fiskerierhvervet blev afsætningsmulighederne kraftig forbedret, hvilket gav grundlag for anlæggelsen af en ny fiskerihavn i 1913. Indbyggertallet lå i 1921 på 3.068.
Med udspring i eksisterende håndværk opstod der i første halvdel af 1900-tallet en række industrivirksomheder inden for jern- og metalområdet og træbearbejdning, mens der i tilknytning til fiskerierhvervet åbnede flere fiskekonservesfabrikker. Havnen var stadig byens erhvervsmæssige knudepunkt med fiskerihavn og følgeindustri på sydsiden og en række handels- og industrivirksomheder på nordsiden. I 1960 var 35 % af de erhvervsaktive beskæftiget i fremstillingsvirksomheder. Samtidig fik turisterhvervet stigende betydning i takt med de forbedrede samfærdselsmidler.
Fra omkring 1970 forskød byens erhvervsmæssige tyngdepunkt sig fra havnen til et nyt industrikvarter nordvest for byen, og en række nye boligkvarterer opstod i samme område. Mange arbejdspladser inden for den tidligere så dominerende jernindustri blev nedlagt, og stadig flere borgere pendlede til job i nabokommunerne Munkebo og Odense. Turisterhvervet oplevede fornyet fremgang med anlæggelsen af en ny, stor marina i 1973, Johannes Larsen Museet i 1986 og Fjord&Bælt i 1997. Befolkningstallet voksede fra 5.007 i 1970 til 5.775 i 2006.
