Rødby blev anlagt i 1200-tallet ved en beskyttet naturhavn i det nordøstlige hjørne af Rødby Fjord med direkte forbindelse til Østersøen fra Vestergade, hvor havnen og kirken lå. Selv om Rødby først i 1682 officielt blev købstad, havde byens indbyggere fra 1454 kongelig tilladelse til at sejle egne varer til Tyskland og fra 1506 desuden ret til at handle varer med bønder og udenlandske købmænd. I 1555 fik Rødby endvidere eneret på kvægeksport til Tyskland fra Sjælland, Lolland og Falster.
I 1600-tallet begyndte Rødbys udvikling at stagnere, hvilket bl.a. skyldtes tilsanding af fjorden samt stormfloder i hhv. 1625 og 1694, der oversvømmede store dele af byen. Misvækst, kvægpest og en stor brand i 1774 var medvirkende til, at Rødby i mange år fremstod nærmest som en stor landsby med avlsgårde omkring kirken midt i byen og med en tilsandet havn. Efter landboreformerne begyndte udflytningen af gårdene, hvilket gav plads til nye grundmurede købstadshuse. I 1836 flyttede den sidste gård ud af byen. I 1787 blev der registreret 725 indbyggere i byen.
Stormfloden i 1872 gennembrød digerne, og byen blev på ny oversvømmet. I 1874 åbnede jernbanen mellem Rødby og Maribo, og banegården med posthus blev anlagt øst for byen. Et nyt knap 5 m højt dige mod Østersøen stod færdigt i 1878. Inddæmning af fjorden standsede sejlads til Rødby sidst i 1800-tallet. Byen fik teknisk skole i 1895, gasværk i 1896, sygehus i 1909 og elværk i 1913. I 1912 blev en fiskerihavn indviet 5 km syd for Rødby, hvor der kom lidt industri, men ellers voksede der ikke megen industri frem. Indbyggertallet, der i 1855 lå på 1.545, lå i 1901 på 1.726.
Rødby blev sat under administration af staten efter krakket af det låne finansierede store jernskibsværft i Rødbyhavn i 1921, og staten købte i 1927 en del af husene til tjenesteboliger til institutionen Rødbygård (i dag: Kofoedsminde). Boligerne i Højbogade blev revet ned, men genopført på Grøndalsvej på Frederiksberg. Med jernbanen til Nakskov i 1926 fik Rødby gode transportforbindelser mod både nord og vest. Forsorgsinstitutionen Rødbygård blev indviet i Rødbyhavn i 1930. Under Besættelsen blev det første spadestik taget til Fugleflugtslinjen mellem København og Hamborg over Rødbyhavn. Fugleflugtslinjen blev en realitet med indvielsen af færgehavnen i Rødbyhavn d. 14. maj 1963. Det førte i slutningen af 1960’erne til en hurtig udvikling og befolkningsvækst i Rødby. I 1921 lå indbyggertallet på 3.438, og dette tal var i 1970 vokset til 5.296.
I forbindelse med Kommunal reformen i 1970 blev Rødby administrativt center i den nyoprettede Rødby Kommune. Rådhuset blev bygget i 1970 med et sikringsrum i kælderen til depot for civilforsvaret. I tilfælde af krig skulle bygningen kunne fungere som kommandocentral. På trods af at Rødby kom til at fungere som service og handelsby for feriebyen Lalandia, grundlagt i 1988 af entreprenør Ejnar Jensen fra Aalborg med hollandske ferieparker som forbillede, faldt byens indbyggertal fra 1970.
