Hillerød var en landsby indtil 1560, da ejeren, Herluf Trolle, mageskiftede de seks gårde og fire huse samt herregården Hillerødsholm til Frederik 2., hvorefter byen antog navnet Frederiksborg. Frederik 2. søgte i 1560’erne at tilføre Hillerød et bymæssigt præg ved at give befaling om opførelsen af en kro og ved at gøre byen til hjemsted for et birketing og en latinskole. Desuden prøvede han at lokke folk til at nedsætte sig her ved bl.a. at love ti års skattefrihed. I 1573 blev birketinget dog flyttet tilbage til Slangerup, og i 1586 ophørte latinskolen. Til gengæld har Christian 4.s omfattende byggearbejder på slottet i årene 1602‑18 utvivlsomt givet anledning til en bymæssig tilvækst pga. efterspørgslen på håndværkere m.fl., og da nabolandsbyen Ølskøb blev nedlagt i 1621, blev beboerne på dette sted formentlig flyttet til Hillerød.
Hillerød fik aldrig egentlige købstadsprivilegier, men i 1673 blev byen pålagt at yde konsumtion (en afgift på forskellige former for forbrug) på linje med købstæderne, da byen havde »mere end bondenæring og avling«, og i hhv. 1679 og 1680 fik Hillerød sine første to embedsmænd: en byfoged og en byskriver. Yderligere et tegn på, at Hillerød nu blev betragtet som en rigtig købstad, var, at byen i 1686 fik ret til at afholde to årlige markeder.
Arkæologiske udgravninger i den ældste del af byen, dvs. fra Torvet og op til Bakkegade, har afdækket stenbyggede kældre og grundmurede fundamenter til byhuse fra renæssancen og de følgende århundreder. Inden for samme område kendes et pottemagerværksted fra 1700-tallet og spor efter et bryggeri fra 1600- eller 1700-tallet.
I 1600-tallet var Hillerød et udpræget eksempel på en residensby, idet befolkningen i høj grad levede af at betjene hoffet under dets ophold på slottet. Christian 5. tilbragte fx hvert år en måned på Frederiksborg. Med opførelsen af Fredensborg Slot 1720‑22 i den nuværende Fredensborg Kommune blev antallet af kongelige besøg i Hillerød stærkt begrænset. Dette samt flere store brande – bl.a. i 1733, hvor 72 gårde og huse blev lagt i aske – hæmmede byens udvikling i 1700-tallet. I 1753 søgte de centrale myndigheder at ophjælpe byens erhvervsliv ved at etablere et salpeterværk i Hillerød. Værket, der var enestående i Danmark, eksisterede til langt op i 1800-tallet. I 1848 blev Hillerød på ny residensstad, idet Frederik 7. yndede at opholde sig på slottet. I 1859 brændte slottet imidlertid, og efter genopførelsen blev det i 1878 indrettet til museum.
Åbningen af Nordbanen København-Hillerød-Helsingør i 1864, Gribskovbanen Hillerød-Græsted i 1880 (forlænget til bl.a. Gilleleje i 1896) og Hillerød-Frederiksværk-banen i 1897 (forlænget til Hundested i 1916) var i høj grad med til at udvikle Hillerød som handelscentrum for et stort opland. Jernbanerne forøgede også Hillerøds turistmæssige betydning, hvilket bl.a. afspejler sig i en markant stigning i antallet af hoteller og gæstgiverier mellem 1860’erne og år 1900. I den samme periode blev der etableret en række industrivirksomheder, bl.a. et savværk, en vogn- og trævarefabrik, et svineslagteri samt tre maskinfabrikker, heraf to med landbrugsredskaber som speciale (Ole Hansens Fabrikker og Hillerød Jernstøberi & Maskinfabrik, den senere Nordsten Maskinfabrik). Flere opnåede en anseelig størrelse; Frits Milners maskinsnedkeri fra 1889, der gik konkurs i 1908, havde fx på et tidspunkt flere hundrede medarbejdere. En anden bemærkelsesværdig virksomhed var C. Weitzmanns fabrik for naturvidenskabelige læremidler, etableret i 1868, der gennem en længere årrække forsynede skoler i flere lande med skoleapparater til fysik.
Hillerød fik også langt flere institutioner i årtierne omkring år 1900. Latinskolen, Frederiksborg Statsskole, fra 1630 (i en ny bygning fra 1836) blev bl.a. suppleret af en teknisk skole og en handelsskole, opført i hhv. 1889 og 1906. Dertil kom Frederiksborg Husholdningsskole fra 1899, den grundtvigskorienterede Frederiksborg Højskole fra 1895 og Luthersk Missionsforenings Højskole indviet i 1923. Byen fik også to missionshuse for hhv. Luthersk Mission i 1889 og Indre Mission i 1891. Der blev endvidere opført en arbejds- og forsørgelsesanstalt i 1867 og et amtssygehus i 1884, som blev afløst af centralsygehuset i 1943.
Hillerøds indbyggertal, som havde ligget på 1.214 i 1801 og 1.929 i 1850, nåede op på 4.572 i 1901 og 5.773 i 1916. Hertil kom forstaden Nyhuse i Frederiksborgs Slotssogns Kommune (Hillerøds Landkommune), hvis befolkning blev tredoblet mellem 1850 og 1916, da bebyggelsen havde 1.206 beboere.
Hillerøds funktioner som oplandscentrum og mangeartet industri- og skoleby fortsatte op gennem 1900-tallet, hvor Hillerød også var hjemsted for mange administrative organer, bl.a. amt, byret, politi, ATP og en af Beredskabsstyrelsens kaserner. Desuden formåede byen i stigende grad at tiltrække folk, der arbejdede i eller omkring København, men ønskede at bosætte sig uden for hovedstaden. Motortrafikvejsudbygningen i 1960’erne og den senere S-togsforbindelse fra 1968 stimulerede denne pendleraktivitet. Befolkningstallet i Hillerød voksede fra 10.054 i 1930 til 16.000 i 1950 og 23.958 i 1970. I takt med befolkningsvæksten opstod der nye haveboligkvarterer i udkanten af byen, og mod øst blev der også opført mange etageboliger og tæt-lavt byggeri. Desuden blev flere af de nærmeste landsbyer omdannet til forstæder med villaer.
Nordsten Maskinfabrik, der blev særlig kendt for sine tærskemaskiner, var i mange år byens største arbejdsplads, og helt frem til lukningen i 1988 havde virksomheden 250‑300 medarbejdere. Af andre vigtige industrier kan nævnes Foss Electric A/S, oprettet i 1956, der har speciale i måleapparater, og bilsamlefabrikken Bohnstedt- Petersen A/S, der flyttede til Hillerød i 1950’erne og siden etablerede filialer mange andre steder i landet. På sit højdepunkt havde virksomheden ca. 1.250 ansatte.
Et andet karakteristisk træk ved Hillerøds nyere historie er den omfattende landbrugsvidenskabelige forsøgsvirksomhed, der foregik på Statens Gårde Favrholm og Trollesminde fra 1917 til 1980’erne, da disse opgaver blev henlagt til Foulum i Midtjylland. Arbejdet på Statens Gårde omfattede forsøg med kvæg, svin, heste, får, fjerkræ og pelsdyr. Mellem de to gårde lå Statens Forsøgsmejeri (senere Statens Mejeriforsøg), som eksisterede fra 1923 til 1990.
Nedlæggelsen af Nordsten Maskinfabrik i 1988, der havde beslaglagt over 30.000 m², banede vejen for, at der i 1992 blev etableret et nyt stort forretningscenter, Slotsarkaderne, midt i Hillerød. Baggrunden for denne beslutning var, at Hillerøds rolle som oplandscenter var blevet svækket gennem en årrække pga. øget konkurrence fra bl.a. Kongens Lyngby. Afviklingen af Statens Gårde åbnede også mulighed for, at nye virksomheder kunne nedsætte sig i byen. Det gjaldt bl.a. for Novo Nordisk, som slog sig ned i Hillerød i 1992 og i løbet af de følgende ca. ti år udviklede et produktionskompleks med ca. 600 ansatte. Flere andre bioteknologiske virksomheder er fulgt i kølvandet på Novo Nordisk, bl.a. Biogen i 2001.
