Vesterbro-Kongens Enghave rummer to sogne: Sydhavn og Vesterbro Sogne. Vesterbro Sogn blev til ved en af de største sammenlægninger i folkekirkens historie, hvor otte sogne blev til ét i perioden 2012‑13, hvorefter det blev landets mest folkerige. 51,4 % (2019) af bydelens beboere er medlem af folkekirken, sammenlignet med 53,3 % for hele Københavns Kommune.
Indre Mission og dens søskendebevægelser har opbygget et stort frivilligt socialt arbejde i tilknytning til kirkerne på Vesterbro. Blandt disse skal nævnes herberget og varmestuen Mændenes Hjem, som blev oprettet af WeShelter (tidligere Missionen blandt Hjemløse, stiftet 1893) i 1910. WeShelter har også drevet værestedet Pegasus i Bavnehøjkvarteret siden 1994 og natcaféen for kvinder Café Klare i Lyrskovgade siden 2011. Mariatjenesten i Mariakirken har været drevet af Kirkens Korshær siden 1974 og serviceres af en præst ved Mariakirken. Den indremissionske præst og socialdemokrat Richard Thomsen oprettede sammen med en kreds af kristne studerende Kristeligt Studenter Settlement i 1911 og flyttede ind i Saxogade for at bosætte sig blandt de fattige arbejdere. I dag driver Settlementet værestedet Gang i Gaden i Istedgade, en række genbrugs- og socialøkonomiske butikker i Saxogade og et rådgivningscenter i Dybbølsgade. Siden 2014 har Vesterbro Sogn haft en gadepræst ansat.
I bydelen findes fem muslimske trossamfund. Blandt disse skal nævnes København Islamisk Menighed på Valdemarsgade, en menighed under Dansk Islamisk Trossamfund (DIT), som fik anerkendelse som trossamfund i 2017. Moskéen har udgangspunkt i tyrkiske miljøer, men er uafhængig af den tyrkiske stat og Diyanet-systemet, og den har bl.a. stået bag initiativet Åben moské.
Muslim Cultural Institute, også kaldet Vesterbro-moskeen, på Amerikavej er den største pakistanske moské i Danmark. Den blev stiftet i slutningen af 1970’erne af pakistanske gæstearbejdere og blev anerkendt i 1983.
