Omkring 1850 var Østerbros befolkningstal vokset til ca. 1.500. Demarkationslinjen blev delvis ophævet i 1852, og der var herefter byggefrihed uden for Søerne. Først på dette tidspunkt begyndte den egentlige udbygning af Østerbro.
Den første samlede bebyggelse på Østerbro var Lægeforeningens Boliger, hvoraf den første etape blev opført i perioden 1853‑56. En kreds af læger havde stiftet en boligforening, hvor der blev lagt vægt på lys og luft samt gode sanitære forhold. Det nærliggende Rosenvænget blev udstykket i perioden 1857‑72; her blev der bygget store villaer i forskellige stilarter til kunstnere og andre kulturpersonligheder.
Demarkationsbestemmelserne blev opgivet som følge af lov fra 1867, og dermed blev der åbnet for bebyggelse mellem Københavns volde og Søerne.
Allerede før 1867 var der kommet mindre havneanlæg til langs kysten. Kalkbrænderierne og også Kryolithselskabet Øresund, der var etableret i 1859, havde anlagt små havne, og her var der også et mindre skibsværft. Med den voldsomme trafik i inderhavnen blev der behov for større havneanlæg. Østre Gasværk blev opført med tilhørende kulhavn 1877‑78, og det var i drift til 1969. Udbygningen af Nordhavnsområdet med de store opfyldte arealer blev påbegyndt i årene 1885‑90 med anlæggelsen af Nordbassinet og Redhavnen.
Søndre Frihavn blev anlagt i årene 1891‑94. Der havde været mange forarbejder til en frihavn; et projekt udarbejdet af bl.a. arkitekten Vilhelm Dahlerup og havnebygmester H.C.V. Møller blev afgørende for udformningen af Frihavnen. Strandpromenaden, hvor den oprindelige kystlinje lå, blev nedlagt, og som erstatning blev Langeliniepromenaden anlagt. Der blev anlagt moler, jernbanespor og veje, og bebyggelsen kom til at bestå af pakhuse og administrationsbygninger. Frihavnen blev bydelens største industriområde; her anlagdes bl.a. Dansk Rekylriffel Syndikat A/S i år 1900 og Nordisk Fjerfabrik i 1901.
Udbygningen af Østerbro fandt sted lidt senere end på Nørrebro og Vesterbro. Fra 1860’erne blev store områder bebygget, og her kom lige gadeforløb med fleretagers bygninger i facadeflugt. Gaderne var bredere end i de to andre brokvarterer, og facaderne var mere pyntede, end det var almindeligt på Nørrebro og Vesterbro. De nye byggelove medførte, at der kom mere luft omkring bebyggelserne end tidligere, og specielt Byggeloven af 1889 muliggjorde, at Østerbro fik sit eget præg. Byggeloven gjorde det lovligt at sætte karnapper på husene, og en bestemmelse om, at det ubebyggede areal måtte ligge til gaden, gav flere eksempler på cul-de-sac-bebyggelser, det vil sige et trefløjet etageboligbyggeri med et lille anlæg i midten mod gaden. På denne måde blev alle lejligheder i bebyggelsen forhuslejligheder, og lejen kunne sættes derefter. Eksempler på cul-de-sac-bebyggelser ses i Holsteinsgade, Odensegade og Classensgade.
På det ryddede glacis lige uden for Kastellets voldgrav og langs med jernbanen blev opført en række store flotte karréer, bl.a. de to bebyggelser Gefion og Gylfe, opført 1900‑02, forbundet med et imposant portanlæg. Generelt var Østerbros boliger opført for den mere velhavende del af borgerskabet.
Bebyggelserne tættest på København i området øst for Sortedams Sø fik en blandet karakter af etagehuse i facadeflugt og områder med villabebyggelser som Rosenvænget samt ved Gammel Kalkbrænderivej og Krausesvej.
Området nord for Jagtvej, ø-gadekvarteret, blev bebygget med etageboliger, og det samme gjorde sig gældende for bebyggelsen af Slagtervangen, som udgjorde den østligste del af fællederne, beliggende fra Nøjsomhedsvej op til Svanemøllen. Her havde Københavns Kommune tidligere lejet arealet ud til slagterlavet til græsning og opfedning af kreaturer før slagtning, og i 1700-tallet var her rettersted.
Som kontrast til de høje etagehuse ligger i gaderne med komponistnavne Kildevældskvarteret, der udgøres af byggeforeningshuse opført i årene 1892‑1903. Den øvrige bebyggelse på Bryggervangen kom senere og var først afsluttet sidst i 1930’erne. På arealerne tættest på Indre By blev anlagt et kvarter med fornemme etageejendomme, hvoraf de fleste er opført i slutningen af 1800-tallet.
Kystbanen blev 1895‑97 ført frem til Østerbro Station, senere kaldet Østerport Station, som den var endestation for frem til 1917. Stationsbygningen blev opført af Heinrich Wenck.
Med den store tilflytning opstod behov for institutioner af enhver art. Her blev bygget skoler, kirker og andre institutioner. Dronning Louises Børnehospital åbnede i 1878; Østre Borgerdyd Gymnasium er fra 1884.
Også de andre kvarterer fik deres skoler, kirker og institutioner. Randersgade havde hele tre skoler, Randersgades Skole fra 1885‑86, Opfostringshusets Skole fra 1880 (nu kaldet Heibergskolen) samt Vibenhus Skole fra 1891‑92.
I Rosenvænget lå Rosenvængets Døttreskole fra 1876, på Nordre Frihavnsgade Ingrid Jespersens Pigeskole fra 1894, og på Strandvejen Østre Gasværks Skole fra 1896‑97.
Der kom ligeledes kirker til bydelens kvarterer. Det var imidlertid ikke Københavns Kommune, der opførte kirker, men sammenslutningen Københavnske Kirkefond. Kirkefondets kirker havde som motto »kirker til hele dagen«, så de nye kirker havde ikke blot et kirkerum; der blev også indrettet forsamlingssale, børnehaver og boliger til de ansatte.
Der blev tidligt tænkt på folkesundheden. 1875‑76 blev Øresundshospitalet bygget på et sted, som dengang lå langt uden for Indre By. Det var anlagt som karantænehospital med direkte adgang fra sundet. Det blev senere epidemi- og tuberkulosesygehus. Hospitalet blev nedlagt i 1982 og omdannet til plejehospital. I 1896 flyttede Finsens medicinske Lysinstitut, senere Finseninstituttet, ind på den nordlige del af Rosenvænget. På Blegdamsfælleden blev Rigshospitalet indviet i 1910, mens Ortopædisk Hospital fra 1935 lå ved Lyngbyvej.
Nørre, Blegdams og Øster Fælleder var oprindelig græsningsarealer, men overgik efterhånden til militært øvelsesterræn, og en del af fællederne kom senere til at tilhøre Københavns Kommune. I 1893 delte Københavns Kommune og staten fællederne imellem sig. Kort tid efter opførte staten Gardehusarkasernen på Øster Fælled ud mod Østerbrogade. På Vognmandsmarken, der var indrammet af jernbanelinjer på tre sider, opførtes Svanemøllens Kaserne, dengang kaldet Ingeniørkasernen, i årene 1895‑96.
Kommunen ønskede at bibeholde fællederne som grønne områder og udskrev derfor i 1908 en konkurrence om anlæg af en park – Fælledparken. Den blev vundet af ingeniør Ove Kruse Nobel og havearkitekt Edv. Glæsel, og anlæggelsen blev påbegyndt i 1909. Der havde været en del polemik om bebyggelser langs Blegdamsvej. Resultatet blev, at der blev taget bidder af Fælledparken til Den Danske Frimurerordens hovedsæde og til tre universitetsinstitutter, Det hygiejniske Institut, Det fysisk-kemiske Institut og Institut for Teoretisk Fysik, fra 1965 Niels Bohr Instituttet.
Fællederne var store, fristende arealer, og bebyggelser lagde sig tæt her. Nord for Østerbrogades Kaserne (tidligere Gardehusarkasernen) blev Kanslergadekvarteret opført fra 1911. På Øster Allé ved Trianglen blev Østre Elværk opført 1901‑02. Få år senere blev Københavns Idrætspark anlagt, og samtidig indviedes Tennishallen. Østerbro Stadion åbnede i 1912, og Idrætshuset indviedes i 1914. Mod Østerbrogade opførtes 1925‑26 randbebyggelse med Park Teatret og selskabslokaler. Svømmehallen kom til i 1930 og var byens første svømmehal.
Ryvangskvarteret langs jernbanen og Ryvangs Allé blev først udstykket omkring århundredeskiftet og blev opført med imposante villaer. Kvarteret var først udbygget i 1930’erne.
Staten havde allerede i 1893 overtaget den del af Nørre Fælled, der ligger mellem Nørre Allé og Jagtvej. Mod Tagensvej lå fra 1928 det tidligere Københavns Militærhospital. En del af komplekset er nedrevet, men de statelige rødstensbygninger er fortsat i brug som undervisningsinstitution.
Der bygges til, og der bygges om, der rives ned, og der kommer nybyggeri i stedet, men uden at den eksisterende bystruktur ændres. Den nyeste udvikling ses på Nordhavns havnearealer, hvor der opføres store boligbebyggelser og erhvervsbygninger.
