Efter vedtagelsen af Strukturreformen i juni 2004 blev de første kommunal- og regionsvalg afholdt i november 2005, mens reformen først samlet trådte i kraft d. 1. januar 2007. Allerede i juni 2004 havde den mangeårige overborgmester, Jens Kramer Mikkelsen, meddelt, at han ikke ville genopstille, da han fra slutningen af 2004 skulle være direktør i Ørestadsselskabet I/S.
I Socialdemokratiets landsledelse var der et ønske om denne gang at finde en kendt landspolitiker som ny spidskandidat. Det blev Ritt Bjerregaard, tidligere minister og fhv. EU-kommissær. Hun vandt urafstemningen blandt medlemmerne i partiets københavnske lokalafdelinger.
Ritt Bjerregaard kunne dog ikke bare overtage posten, idet hun ikke sad i Borgerrepræsentationen. Overgangsløsningen blev Lars Engberg, et erfarent socialdemokratisk medlem af Borgerrepræsentationen, hvor han havde siddet siden 1982 og haft flere borgmesterposter.
Som overborgmester på lånt tid blev det ham, der underskrev aftalerne med staten om udbygningen af metroen med Cityringen (M3) samt om udbygningen af Nordhavn.
Lars Engberg accepterede løsningen, idet han selv søgte og i november 2005 opnåede valg til det nye regionsråd for Region Hovedstaden.
Selve kommunalvalget i 2005 blev herefter et opgør imellem Ritt Bjerregaard og Venstres spids- og overborgmesterkandidat Søren Pind, der havde været medlem af Borgerrepræsentationen siden 1994 og nu var bygge- og teknikborgmester.
Venstre satsede på at vinde kommunalvalget ved at slå på en målrettet integrationspolitik for Københavns Kommune samt ønsket om et systemskifte. Det lykkedes langtfra. Søren Pind opnåede godt 19.000 personlige stemmer, men Ritt Bjerregaard fik over 60.000. Med dette klare resultat kunne Ritt Bjerregaard d. 1. januar 2006 overtage posten som overborgmester efter en konstitueringsaftale støttet af Socialdemokratiet, Radikale Venstre, Socialistisk Folkeparti og Enhedslisten.
Som overborgmester sad hun som formand for kommunens økonomiudvalg, men hun kunne ikke blande sig i de enkelte fagudvalgs daglige arbejde, der lå i hænderne på fagudvalgenes egne borgmestre. Hun forsøgte ad flere omgange forgæves at få regeringen til at interesse sig for en ændring af spillereglerne ved at indføre et almindeligt flertalsstyre, som det kendes fra de fleste andre kommuner.
Ritt Bjerregaard kunne dog selv tage fat på en omorganisering af den centrale forvaltning på sit eget område. I stedet for en traditionel kommunal forvaltning ønskede hun sig en projektorganisation, der kunne levere resultater hurtigt, og som skulle være særlig ansvarlig for de projekter, hun søsatte: Ud over et stort boligprojekt var det bl.a. projekter om øget integration samt etablering af Københavns Madhus, der skulle højne kvaliteten i de omkring 40.000 måltider mad, kommunen hver dag havde ansvaret for.
Ligesom Socialdemokratiet havde Radikale Venstre med Klaus Bondam i spidsen opnået et godt og fremgangsrigt valg i 2005 med to ekstra mandater. Klaus Bondam blev i begyndelsen en af overborgmesterens nærmeste politiske samarbejdspartnere og fik den indflydelsesrige post som teknik- og miljøborgmester. SF’s Bo Asmus Kjeldgaard blev børne- og ungdomsborgmester, mens Mikkel Warming fra Enhedslisten blev socialborgmester, og Jakob Hougaard (S) blev beskæftigelses- og integrationsborgmester. Til den konservative Mogens Lønborg blev der en post som sundheds- og omsorgsborgmester, mens Venstres Martin Geertsen beholdt sin post som kultur- og fritidsborgmester.
Da kommunens økonomi igen var ved at være på fode efter trængslerne i de foregående årtier, blev det muligt for Ritt Bjerregaard at indgå sit første nærmest historiske budgetforlig i efteråret 2006. Samtlige partier stod bag.
Et af de løfter, Ritt Bjerregaard blev valgt på, var at sikre opførelse af 5.000 boliger til en husleje af højst 5.000 kr. om måneden i løbet af perioden 2006‑11. Målet var, at flere mennesker med en almindelig indkomst skulle have råd til at bo i kommunens nybyggeri. Men projektet lykkedes aldrig. Dels stødte det flere steder på stor lokal modstand på grund af arealanvendelserne, dels kom finansieringen aldrig på plads. I sommeren 2007 sagde den daværende borgerlige regering definitivt nej til at lade Københavns Kommune finansiere de billige boliger ved selv at give rabat på grundsalget til de bygherrer, der havde indvilget i at bygge boligerne. Uden det kommunale tilskud kunne de billige boliger ikke realiseres.
Dermed led Ritt Bjerregaards mærkesag skibbrud. De store projekter til Københavns fornyelse, der ellers prægede perioden, var alle vedtaget, før Ritt Bjerregaard blev overborgmester. Lige fra Øresundsforbindelsen til udbygningen af Ørestad, metroen og udvidelsen af Københavns Lufthavn og udbygningen af store kulturinstitutioner som Nationalmuseet, Statens Museum for Kunst, Det Kgl. Bibliotek samt den nye opera, der var muliggjort af en donation fra A.P. Møller Fonden.
I Ritt Bjerregaards andet år som overborgmester kom en strid om Ungdomshuset på Nørrebro ud af kontrol. Huset på Jagtvej 69 var opført af arbejdsbevægelsen i 1897 som Folkets Hus. Fra 1982 til 2007 var det tilholdssted og undergrundsscene for forskellige grupper af unge. I år 2000 blev huset solgt af Københavns Kommune til Human A/S – et privat foretagende – der senere solgte det videre til frikirken Faderhuset. Københavns Kommune forsøgte at få frikirken til at sælge huset til de unge, men det nægtede kirken. I stedet bad den i 2006 politiet rydde huset, hvilket skete d. 1. marts 2007 med helikopterassistance og med hjælp fra antiterrorkorpset. Herefter blev huset hurtigt revet ned. Men sagen førte til mange voldsomme demonstrationer kulminerende med vold og ødelæggelser, især på Nørrebro, og med masseanholdelser af protesterende unge.
De voldsomme reaktioner fik politikerne, herunder ikke mindst overborgmesteren, til at agere. Det førte til forhandlinger om oprettelsen af et nyt ungdomshus, der kom til at ligge på Dortheavej 61.
I marts 2009 meddelte Ritt Bjerregaard, at hun ikke ville genopstille til kommunalvalget otte måneder senere. Den officielle begrundelse var bl.a. styreformen i København, som det var vanskeligt at arbejde under. Der var samtidig brug for yngre kræfter, mente den dengang 67-årige overborgmester. Pressen spekulerede over en uofficiel begrundelse, nemlig meningsmålinger, som tydede på, at overborgmesteren ville have svært ved at genvinde magten efter det uopfyldte løfte om de 5.000 boliger.
Socialdemokratiet mente nok det samme. I hvert fald gik man tilbage til et mere traditionelt valgprogram ved valget i 2009 med visioner om, hvad partiet ville arbejde for, og med hensigtserklæringer i stedet for kontante løfter.